Die Physiologie des Schlafs wird Ihnen helfen, die Ursachen von Schlafproblemen zu verstehen und wie Sie sie angehen sollten. In diesem Beitrag befassen wir uns mit Aspekten der Schlafphysiologie und konzentrieren uns dabei auf die Rolle von Neurotransmittern und anderen hirngesteuerten Faktoren bei der Schlafkontrolle.
Schlaf und Neurotransmitter
Die neuronale Steuerung des Schlafs ist wie eine Wippe zwischen Schlaf- und Wachzustand, die von Orexin-Neuronen gesteuert wird.
Während des Schlafs produzieren die Neuronen im Hypothalamus Schlaf-Neurotransmitter wie GABA und Galanin und hemmen Dopamin-, Histamin-, Noradrenalin- und Serotonin-Neuronen (monoaminerge Neuronen).
Im Wachzustand schütten die Neuronen Dopamin, Histamin, Noradrenalin und Epinephrin aus, während sie GABA hemmen.
1) Orexin/Hypocretin
Orexin, auch Hypocretin genannt, ist ein Neuropeptid, das Erregung, Wachsein und Appetit steigert. Die Orexin produzierenden Neuronen arbeiten während des aktiven Wachzustandes und hören während des Schlafes auf [1].
Die Bedeutung von Orexin für die Aufrechterhaltung des Schlaf-Wach-Zyklus wurde erstmals durch die Tatsache belegt, dass Orexinmangel bei Menschen und Tieren Narkolepsie verursacht [2, 3, 4, 5].
Ein Mangel an Orexinen korreliert mit Narkolepsie. Etwa 90% der Patienten mit Narkolepsie (mit Kataplexie) weisen verminderte Orexin-A-Spiegel im Liquor (der das Gehirn umgebenden Flüssigkeit) auf [6].
Mäuse, denen das Gen für Orexin fehlt, zeigen ähnliche Phänotypen wie Menschen mit Narkolepsie, und die Störung des Hypocretin-Rezeptors 2 (Hcrtr2) verursacht Narkolepsie bei Hunden [2, 7, 4].
Sowohl Noradrenalin als auch Serotonin können die Aktivität der Orexin-Neuronen hemmen [8, 9].
Ein Funktionsverlust der Orexin-Neuronen ist auch an einer veränderten Energiehomöostase beteiligt, die zu Müdigkeit führen kann [10].
Lesen Sie diesen Beitrag, um mehr über das Orexin-System zu erfahren und darüber, wie Sie sicherstellen können, dass es gut funktioniert.
2) Dopamin
Dopamin fungiert als Neurotransmitter und ist entscheidend für Erregung, Gedächtnis und motorische Funktionen [11].
Ein verändertes Dopamin im Gehirn führt zu verschiedenen neurologischen Störungen wie Parkinson, Schizophrenie und ADHS [12, 13].
Menschen mit diesen Krankheiten weisen dramatische Schlafstörungen auf, darunter exzessive Tagesmüdigkeit, Störungen der Augenbewegungen, verminderter REM-Schlaf und eine gestörte Schlafarchitektur [14, 15].
Diese Beobachtungen zeigen, dass die Dopaminfunktion und die Dopaminrezeptoren bei der Regulierung des Schlaf-Wach-Zyklus eine Rolle spielen können. Im Allgemeinen führt ein hoher Dopaminspiegel zu Wachsein, während die Blockierung von Dopaminrezeptoren den Schlaf fördert.
Die Aktivierung des D1-Dopaminrezeptors erhöht die Wachheit und reduziert den Langsamschlaf und den REM-Schlaf [16].
Die Aktivierung des D2-Dopaminrezeptors kann bei verschiedenen Dosen unterschiedliche Auswirkungen haben. Niedrige Dosen verringern die Wachsamkeit und erhöhen den Slow-Wave- und REM-Schlaf, während hohe Dosen den gegenteiligen Effekt hervorrufen (überwiegende Erleichterung der postsynaptischen D2-Rezeptoren an den Neuronen, die Dopamin empfangen) [16].
Präparate, die sowohl dieD1- als auch dieD2-Rezeptoren blockieren, verringern die Wachsamkeit und erhöhen den Tiefschlaf [16].
Die Aktivierung desD3-Rezeptors führt bei Labortieren und Menschen zu Schläfrigkeit und Schlaf [16].
Während des Wachseins steigt die Aktivität der Dopamin-Neuronen und die Freisetzung von Dopamin in verschiedenen Regionen des Gehirns (VTA, Nucleus accumbens, Vorderhirn) [16].
3) Serotonin
Serotonin ist ein wichtiger Neurotransmitter für gute Stimmung, Appetitkontrolle und Schlaf. Es gibt viele Serotoninrezeptoren (5-HT1-7), von denen jeder das Gehirn unterschiedlich beeinflussen kann. Serotonin ist auch ein Vorläufer von Melatonin, dem Schlafhormon.
Frühe Studien deuten darauf hin, dass Serotonin mit der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs in Verbindung gebracht wird, während spätere Studien darauf hinweisen, dass Serotonin-Neuronen auch eine Rolle bei der Hemmung des Schlafs spielen [17].
Serotonin-Neuronen feuern im Wachzustand mit gleichmäßiger Rate, während des Langsamschlafs nehmen sie ab und hören im REM-Schlaf praktisch auf zu feuern [18].
Die Einnahme von 5-HTP (einer Vorstufe von Melatonin und Serotonin, in einer Dosis von 2 mg/kg) jeden Abend vor dem Schlafengehen konnte das Erregungsniveau bei Kindern (im Alter von 3 - 10 Jahren) senken und eine langfristige Verbesserung gegen Albträume mit einer effektiven Reduktionsrate von 93,5% bewirken [19].
In einer Studie mit einer Person mit einer genetischen Mutation, die einen Serotoninmangel verursachte, fehlte ihr ein zirkadianer Rhythmus und sie war übermüdet. Bei dieser Person stellte die Ergänzung mit 5-HTP den normalen zirkadianen Rhythmus und die Nahrungsaufnahme wieder her [20].
Eine kleine klinische Studie hat gezeigt, dass die Einnahme von 5-HTP in Kombination mit GABA die Schlafqualität bei 9 Probanden mit Schlafstörungen im Vergleich zu Placebo deutlich verbessert [21].
Serotonin-Rezeptoren, die den Schlaf beeinflussen
5-HT2A ist der schlechte Serotoninrezeptor, denn seine Aktivierung kann Schlaflosigkeit verursachen und den Tiefschlaf verringern [22].
5-HT7-Rezeptoren spielen neben der Stimmung, dem Schmerzempfinden und der Kontrolle der Körpertemperatur auch eine wichtige Rolle im zirkadianen Rhythmus [23, 24, 25].
5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2A- und 5-HT7-Rezeptoren und Serotonintransporter steuern den REM-Schlaf. Die Verabreichung von Aktivatoren für diese Rezeptoren erhöht die Wachsamkeit und verringert den Schlaf (SWS und REM) [26, 27, 22, 28].
4) Norepinephrin
Noradrenalin wird hauptsächlich im Locus coeruleus (LC) in der Pons-Region des Gehirns produziert.
Es wird vom sympathischen Nervensystem als Reaktion auf Stress freigesetzt. Da die Freisetzung von Noradrenalin andere Organe des Körpers beeinflusst, wird es auch als "Stresshormon" bezeichnet [29].
Deshalb können Stress und Angst Schlaflosigkeit verursachen oder die Schlafqualität verringern.
Noradrenalin-Neuronen im Gehirn (Hypothalamus, medialer präoptischer Bereich) erhöhen Wachsein und Erregung [30, 31, 32, 33, 34].
LC-Neuronen sind im Wachzustand hochaktiv, feuern im NREM-Schlaf langsam und sind im REM-Schlaf fast vollständig inaktiv [35].
Norepinephrin spielt auch eine aktive Rolle bei der Kataplexie, einem Zustand, der durch vorübergehende Schwäche oder Lähmung gekennzeichnet ist. Die Blockierung des Noradrenalinrezeptors (α1AR) verschlechtert die Kataplexie, während die Aktivierung dieser Rezeptoren die Anzahl der Anfälle verringert [36].
5) Histamin
Als Neurotransmitter fördert Histamin die Wachsamkeit. Im Gehirn befinden sich die histaminfreisetzenden Neuronen im Hypothalamus (Nucleus tuberomammillaris) [37].
Das Feuern der Histamin-Neuronen schwankt mit dem zirkadianen Rhythmus. Sie sind tagsüber aktiv, stellen ihre Arbeit während der Schläfrigkeit vor dem Schlaf ein und nehmen ihre Aktivität bei hoher Wachsamkeit nach dem Aufwachen wieder auf [38].
Ein niedriger Histaminspiegel im Gehirn kann zu übermäßiger Tagesmüdigkeit oder verlängertem Nachtschlaf (Hypersomnolenz) beitragen [38].
Belege für die Rolle von Histamin bei Schlaf und Wachsein:
- Menschliche Narkoleptiker haben einen verminderten Histaminspiegel im Gehirn [39].
- Hemmstoffe des Enzyms Histamin-N-Methyltransferase, das Histamin abbaut, erhöhen die Wachheit [40].
- Die Verabreichung von Histamin in den Hypothalamus erhöht die Wachheit und verringert den NREM-Schlaf in einer dosisabhängigen Weise. Die höchste Dosis führte zu maximaler Wachsamkeit [38].
- Antihistaminika erhöhen den NREM-Schlaf und reduzieren den REM-Schlaf bei Menschen, Katzen und Hunden [41, 42, 43].
- Inhibitoren der Histidindecarboxylase (HDC), eines Enzyms, das zur Produktion von Histamin beiträgt, erhöhen die Müdigkeit [44].
Obwohl Histamin durch die Aktivierung von H1R-, H2R- und H4R-Rezeptoren die Wachsamkeit fördert, hat H3R eine entgegengesetzte Wirkung. H3R senkt den Histaminspiegel und fördert den Schlaf [38, 45].
6) GABA
GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Gehirn. Die Aktivierung von GABA(A)-Rezeptoren begünstigt den Schlaf. Mehr als 20% aller Gehirnneuronen produzieren GABA [46, 47].
Es gibt hauptsächlich zwei Klassen von Rezeptoren: GABA(A) und GABA(B).
Viele Medikamente zur Behandlung von Schlafstörungen zielen auf diese GABA-Rezeptoren ab und fördern so den Schlaf. Medikamente, die die GABA(A)-Rezeptoren blockieren, wurden für Erkrankungen wie Schlaflosigkeit, Epilepsie und Narkolepsie erforscht [48, 49].
Die GABA(B)-Rezeptorblocker erhöhen aktive Gehirnzustände, wie z.B. wenn wir wach sind oder uns im REM-Schlaf (Traumphase) befinden [46].
Nach einer längeren Einnahme von GABA/5HTP nahm die natürliche Produktion von GABA-Rezeptoren zu, was den natürlichen Schlafzyklus und die Förderung eines gesunden Schlafs unterstützte [50].
Gehirnfaktoren, die den Schlaf fördern
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1) Der zirkadiane Rhythmus
Der menschliche Schlaf unterliegt einer zirkadianen Periodizität, d.h. wir schlafen nachts und wachen tagsüber auf. Wenn wir zur "falschen zirkadianen Zeit" schlafen, z.B. wenn wir durch verschiedene Zeitzonen reisen oder Schichtarbeit leisten, bringt das unseren zirkadianen Rhythmus durcheinander [51].
Wenn die Schlafphase durch zu frühes oder zu spätes Schlafen verschoben wird, passt sich der REM-Schlaf erst nach mehreren Tagen wieder an, während sich der langsame Schlaf (SWS), der weniger von zirkadianen Faktoren beeinflusst wird, sofort wieder anpasst [52].
Die zentrale zirkadiane Uhr bzw. der zirkadiane Schrittmacher befindet sich im suprachiasmatischen Nukleus (SCN) des Hypothalamus. Die Nerven im SCN steuern die Zirbeldrüse, die Melatonin synthetisiert und freisetzt [53].
Vorhersehbar steigt die Melatoninsynthese mit abnehmendem Licht und erreicht ihr Maximum zwischen 2:00 und 4:00 Uhr morgens. Bei älteren Menschen verkalkt die Zirbeldrüse und es wird weniger Melatonin produziert, was vielleicht erklärt, warum ältere Menschen weniger Stunden schlafen und häufiger von Schlaflosigkeit betroffen sind [54].
2) Adenosin
Adenosin ist ein Bestandteil von ATP (dem Energiemolekül). Der Aufbau von Adenosin im Laufe des Tages führt zu Schläfrigkeit, und ein ausreichender Adenosinspiegel ist für einen guten Schlaf notwendig.
Koffein macht wach und verhindert den Schlaf, indem es die Adenosinrezeptoren blockiert [55].
Wie Adenosin uns schläfrig macht
Die ATP-Freisetzung aus den Astrozyten trägt zu den Adenosinwerten zwischen den Zellen im Gehirn bei. Das Adenosin reduziert die synaptische Übertragung (Kommunikation zwischen Neuronen) und damit die Gehirnfunktion [56].
Mutierte Mäuse, die Adenosin nicht in den Raum zwischen den Gehirnzellen transportieren können, zeigten einen reduzierten Langsamschlaf und eine Abnahme des Erholungsschlafs nach Schlafentzug [57].
Es gibt 4 bekannte Adenosinrezeptoren (A1R, A2aR, A2bR und A 3R), von denen A1R und A2aR eine wichtige Rolle bei der Schlafhomöostase spielen (da beide im gesamten Gehirn in hoher Konzentration exprimiert werden) [58, 59].
A2a R wurde mit entzündlichen Erkrankungen und neurodegenerativen Störungen in Verbindung gebracht [60].
A2A R-Rezeptoren fördern den Schlaf durch:
- Hemmung der Histamin freisetzenden Neuronen [61]
- das Einschalten schlafaktiver Neuronen im VLPO-Teil des Hypothalamus [62]
- eine erhöhte Acetylcholinfreisetzung in der pontinen retikulären Formation, was zu einer verlängerten Zeit im SWS- und REM-Schlaf führt [63].
Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren verringert die Wachsamkeit und erhöht den Schlaf. Darüber hinaus neigen Moleküle, die Adenosinrezeptoren aktivieren, dazu, die tieferen Phasen von SWS zu verstärken [64, 65].
Weitere Belege für die Rolle von Adenosin bei der Förderung des Schlafs:
- Ein spezifischer Adenosin-A1 -Rezeptor-Aktivator (N6-l-Methylcyclopentyl-Adenosin) hat eine schlaffördernde Wirkung [66].
- Deoxycoformycin erhöht den Adenosinspiegel durch Hemmung der Adenosin-Desaminase [67].
- Die Verabreichung von Adenosin (190 nmol) in das Gehirn versetzt Hunde in den Schlaf [67].
3) Uridin
Uridin induziert den Schlaf über Uridinrezeptoren im zentralen Nervensystem. Es bindet an die P2Y-Rezeptoren in Bereichen des Gehirns, die den natürlichen Schlaf regulieren [68].
Uridin kann, wenn es auf systematischem Wege verabreicht wird (z.B. im Magen), die Blut-Hirn-Schranke passieren und den Schlaf ausgleichen [69].
In einer Dosis von 1 pmol verstärkt es sowohl die REM- als auch die NREM-Phase bei Mäusen [70].
P2Y2 (P2Y2R) wird mit gleicher Potenz durch ATP und Uridintriphosphat (UTP) aktiviert [71]. Der SNPrs1791933 (T-Allel) im P2Y2-Gen ist mit koffeinbedingten Schlafstörungen verbunden [72].
4) Oxidiertes Glutathion
Glutathion ist in seiner reduzierten Form (GSH) ein wichtiges zelluläres Antioxidans. Die oxidierte Form von Glutathion (GSSG) ist ein Schlafmittel. Im Gehirn von Säugetieren liegt Glutathion hauptsächlich in Form von GSH vor, das durch ein Peroxidase-Enzym leicht in GSSG umgewandelt wird [73, 74].
GSSG verbessert signifikant den REM-Schlaf bei einer Dosis von 25 nmol und den Nicht-REM-Schlaf bei einer Dosis von 20 - 50 nmol [75].
Bei Ratten kann die Infusion einer Substanz, die oxidativen Stress auslöst (z.B. t-Butylhydroperoxid), in einer niedrigen Dosis den Schlaf auslösen [76].
Diese Daten deuten darauf hin, dass niedrige Oxidationswerte im Gehirn unter der Kontrolle eines antioxidativen Systems den Schlaf durch den Anstieg von GSSG und anderen Substanzen im POAH auslösen können [77].
5) Entzündliche Zytokine (IL-1beta, TNF-alpha)
Die Verabreichung von exogenem IL-1beta oder TNF-alpha erhöhte den Schlaf ohne schnelle Augenbewegungen (NREMS). Die Hemmung von IL-1 oder TNF-alpha macht es schwieriger einzuschlafen [78].
IL-1beta
IL-1beta ist ein Zytokinprotein, das beim Menschen vom IL1B-Gen gebildet wird. Es ist eines von 11 Familienmitgliedern mit entsprechenden Rezeptoren, die als Interleukin-1-Familie (IL1F) bezeichnet werden [79, 80].
Die pro-inflammatorischen IL1F-Mitglieder IL-1beta, IL-1 alpha und IL-18 fördern den NREM-Schlaf, während der IL-1-Rezeptor-Antagonist/Blocker (IL-1RA) den NREM-Schlaf reduziert [81].
Die schlaffördernde Wirkung von IL-1beta wurde erstmals bei Kaninchen nachgewiesen. Die Verabreichung von IL-1beta verbesserte den NREM-Schlaf, während die Injektion eines IL-1beta-Inhibitors den Schlaf verringerte [82, 83].
Die Injektion von IL1-beta erhöht NREMS bei Katzen, Affen und Menschen [84, 85].
Beim Menschen erreicht das IL1-beta-Plasma zu Beginn des Langsamschlafs einen Spitzenwert. Es erhöht die Feuerungsrate der schlafaktiven Neuronen im Hypothalamus und hemmt die wachaktiven Neuronen [86, 87].
TNF-alpha
TNF-alpha ist ein Zytokin, das an systemischen Entzündungen beteiligt ist. Die schlaffördernden Wirkungen von TNF-alpha wurden auch erstmals bei Kaninchen beschrieben. Die Injektion von TNF-alpha in das Blut oder in das Gehirn erhöht die Dauer und Intensität von NREMS und verringert REMS [88, 89].
Die zirkulierenden TNFα-Spiegel steigen mit der Schlafneigung. Beim Menschen sind die TNFα-Spiegel bei bestimmten Erkrankungen, die mit einem gestörten Schlaf einhergehen, wie Schlafapnoe und Schlaflosigkeit, erhöht [90, 91, 92].
Wie es funktioniert
Schlafregulierende Substanzen aktivieren eine Reihe von Entzündungswegen, darunter NF-kB, NO (Stickstoffmonoxid) und COX (Cyclooxygenase). Diese Entzündungswege induzieren den Schlaf [81].
NF-kB weist einen Tagesrhythmus im Kortex (Region des Gehirns) auf. Schlafentzug aktiviert NF-kB im Kortexbereich des Gehirns. Außerdem verringert die Hemmung von NF-kB den spontanen NREM-Schlaf. Sowohl IL-1beta als auch TNF-alpha fördern den Schlaf, indem sie den Nuklearfaktor kappa-B (NF-kB) aktivieren [93, 94].
Die iNOS (induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase) im Gehirn unterliegt einer zirkadianen Variation und steigt mit der Schlafbereitschaft an. Bei Ratten ist iNOS bei Schlafentzug erhöht. NREM- und REM-Schlaf wurden nach der Verabreichung von NO-Vorläufern, wie L-Arginin, verbessert. TNF-alpha vermittelt viele seiner Wirkungen über iNOS [95, 96].
Von den beiden separaten COXen (Cyclooxygenasen 1 und 2) moduliert COX-2 die Entzündung und den Schlaf. Alternativ dazu induzieren IL-1beta und TNF-alpha die COX-2-Produktion [81, 97].
Die Hemmung der COX-2-Produktion reduziert den spontanen NREM- und TNF-alpha-induzierten Schlaf [98, 99].
Die Abbildung unten zeigt die verschiedenen Zytokine und ihre Mechanismen als Teil eines biochemischen Regulationsnetzwerks des Schlafes.
Quelle: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2692603/
6) BDNF
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ist wichtig für das Wachstum der Nervenzellen. Außerdem haben depressive Menschen einen niedrigen BDNF-Spiegel, und Schlafstörungen sind bei diesen Menschen sehr häufig [100].
BDNF scheint einen zirkadianen Rhythmus zu haben, der tagsüber hoch und nachts niedrig ist [101].
Die BDNF-Produktion während des Tages korreliert mit der Menge des Langsamschlafs (Tiefschlafs) in der darauf folgenden Nacht, was darauf hindeutet, dass BDNF ein Maß für den Schlafdruck (den Wunsch des Körpers nach Schlaf) ist [102].
Das T-Allel des BDNF-SNPs namensrs6265 korreliert mit niedrigeren BDNF-Spiegeln und könnte daher die Schlafqualität beeinflussen. Darüber hinaus kann dieses Allel mit einem kognitiven Verfall in Verbindung gebracht werden [103].
Bei Ratten führte chronischer Schlafentzug zu einem Anstieg von IL-1b undTNF und einem Rückgang von BDNF [104].
Daher kann der BDNF-Spiegel die Schlafqualität beeinflussen.
