Stress ist in vielerlei Hinsicht schädlich. Dieser Beitrag konzentriert sich auf einen der wichtigsten Vermittler der negativen Auswirkungen von Stress, aber er ist nicht der einzige Übeltäter. Wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Probleme haben, haben Sie möglicherweise ein stressbedingtes Problem (je mehr Sie haben, desto wahrscheinlicher): "leaky gut", "leaky brain", Mastzell-/Histaminprobleme, Hautprobleme, Schlafprobleme, SIBO, Darmentzündung und allgemeine Entzündung, IBS-Verstopfung, Darmschmerzen, Durchfall, Probleme bei der Gewichtszunahme, Angst/Angst, Depression, emotionale Instabilität, kognitive Dysfunktion, Arthritis, Hashimoto, Uveitis, IBD, gestörter zirkadianer Rhythmus, oxidativer Stress, niedriges Testosteron und hohes Östrogen, geringe Libido und Probleme mit der Fruchtbarkeit.
Wenn Sie diesen Blog lesen, haben Sie wahrscheinlich mindestens 5 dieser Punkte abgehakt. CRH zieht sich wie ein roter Faden durch all diese Themen. Setzen Sie Ihren wissenschaftlichen Hut auf und machen Sie sich bereit für eine technische Lektüre 🙂
Was ist CRH?
Das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) ist das erste Hormon der HPA-Achse und wird vom Hypothalamus ausgeschüttet. CRH -> ACTH -> Cortisol. Manche Menschen glauben, dass CRH die größte Rolle bei der Darmdurchlässigkeit spielt, die letztlich eine wichtige Ursache für stressbedingte Nahrungsmittelunverträglichkeiten sein kann.
CRH wird in der Großhirnrinde, im limbischen System, im Kleinhirn, im Locus coeruleus des Hirnstamms und in den dorsalen Wurzelneuronen des Rückenmarks produziert. Es ist auch im Nebennierenmark, in den T-Lymphozyten des Immunsystems und im Magen-Darm-Trakt vorhanden [1].
Die Stressreaktion und CRH
Die Stressreaktion wird klassischerweise in drei Kategorien unterteilt: Verhaltensreaktionen, autonome Reaktionen und hormonelle Reaktionen. Es wird angenommen, dass CRH an allen drei Stressreaktionen beteiligt ist, wobei verschiedene Hirnregionen betroffen sind [2].
Zu den Verhaltensreaktionen gehören Muskelbereitschaft, Furcht, Angst, erhöhte Wachsamkeit, Klarheit der Gedanken, verminderter Appetit und verminderte Libido. Die Verhaltensreaktion wird zum Teil von der Amygdala ausgelöst, die angstassoziiertes Verhalten vermittelt. Das amygdalare CRH-System reagiert empfindlicher auf den psychologischen Stressor als das hypothalamische CRH-System, wenn dieser psychologisch ist.
Das amygdalare CRH-System sorgt für Wachsamkeit und Erregung. Autonome Reaktionen werden vom Hypothalamus gesteuert und sind für die automatisierten Effekte der sympathischen Aktivierung/Flucht-oder-Flucht-Aktivierung verantwortlich. Dazu gehören eine erhöhte Herzfrequenz, Atemfrequenz, Durchblutung des Gehirns und der Muskeln, Aktivierung der angeborenen Immunität, verringerte Durchblutung der Haut, des Darms und des Penis, Aktivierung der angeborenen Immunität, Gefäßerweiterung und Pupillenerweiterung [3].
Andere autonome Funktionen umfassen bestimmte Reflexe wie Husten, Niesen, Schlucken und Erbrechen. Die CRH-Neuronen sind mit dem Hirnstamm verbunden, der für die autonomen Reaktionen verantwortlich ist. Der Hypothalamus befindet sich direkt über dem Hirnstamm und fungiert als Integrator für autonome Funktionen (er erhält dazu Input vom limbischen System) [4].
Die hormonelle Reaktion liefert den Treibstoff für diese Aktivitäten. Lesen Sie: Warum Stress schlecht ist, Eine vollständige Liste der Aktivatoren der Stressreaktion
Das Schlechte
1) Induzierte Angst, Depression und kognitive Dysfunktion
Manche Menschen mit einem überaktiven Nervensystem neigen dazu, Stresssituationen nur schwer zu ertragen. Sie neigen eher zu Angstzuständen, Depressionen, emotionaler Instabilität und schlechter Gedächtnisleistung. Diese Symptome können - in dem einen oder anderen Maße - durch CRH verursacht werden. CRH kann Furcht und Angst [5, 3] (über CRHR1 [3]) und schwere Depressionen [6] auslösen.
CRH fördert die Angst zum Teil durch die Verringerung der Cannabinoide in unserer Amygdala. Dies geschieht, wenn CRH (CRHR1) FAAH in der Amygdala erhöht, was eine Verringerung des Endocannabinoids Anandamid (AEA) bewirkt [7].
Endocannabinoide sorgen für das Gleichgewicht der Stress- und Angstreaktionen. Indem es ihr Gleichgewicht stört, kann CRH eine verstärkte Emotionalität, d.h. emotionale Instabilität, verursachen [7, 8].
In Tierstudien verursachte CRH strukturelle Veränderungen in Hippocampus-Neuronen, einschließlich einer verringerten dendritischen Verzweigung. Dies verschlechtert wahrscheinlich das Gedächtnis [9].
CRH beschleunigte auch den kognitiven Verfall in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit [10]. Akuter Stress kann die Mastzellen im Gehirn aktivieren, die auf CRH angewiesen sind. Dies führte bei Nagetieren zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, insbesondere in Gehirnbereichen, die Mastzellen enthalten (über CRHR-1) [11].
Die CRH-Rezeptoren werden durch chronischen Stress verringert. Dies reduzierte das Fressverhalten und die gastrointestinale Motilität bei Ratten [12].
CRH und CCK: Eine schlechte Synergie
Eine interessante Studie an Mäusen ergab, dass eine langfristige Aktivierung der Stressreaktion (durch CRH) die angstauslösenden Wirkungen von CCK (das nach Mahlzeiten freigesetzt wird, insbesondere nach solchen mit Lektinen) verstärkt und zu einem "überempfindlichen emotionalen Schaltkreis" führen könnte Dies könnte selbst dann der Fall sein, wenn CRH zum Zeitpunkt der CCK-Ausschüttung nicht erhöht ist [13].
Darüber hinaus verursachte leichter Stress lang anhaltende Veränderungen in den CCK-Neuronen im präfrontalen Kortex von Ratten, die eine Glutamaterregung hervorrufen [14]. Andere Tierstudien zeigen, dass CCK das CRH und die Stressreaktion erhöht. CCK kann auch unabhängig von CRH Angst auslösen, aber beide Hormone potenzieren sich gegenseitig [15, 13].
2) Der zirkadiane Rhythmus
Der zirkadiane Haupt-Zeitmesser befindet sich im hypothalamischen suprachiasmatischen Kern, der die HPA-Achse steuert. Vorläufige Erkenntnisse bei Hamstern deuten darauf hin, dass CRH (über CRHR1) sehr wichtig ist, um den zirkadianen Rhythmus (Phasenvorlauf) als Reaktion auf Licht einzustellen [16].
Ausgehend von dieser Studie könnten Menschen mit zu viel CRH in der Nacht (aufgrund von chronischem Stress oder Kortisolresistenz) oder zu wenig am Morgen Probleme mit der Einstellung ihres zirkadianen Rhythmus haben. Die Blockierung von CRH könnte der zirkadianen Störung entgegenwirken, die mit Depressionen und anderen stressbedingten Störungen einhergeht. Ein normaler CRH-Spiegel könnte jedoch auch für den zirkadianen Rhythmus wichtig sein, da CRH-defiziente Mäuse einen sehr niedrigen oder gar keinen Rhythmus bei der Cortisolsekretion aufweisen [17].
3) Schlaf
CRH scheint den Slow-Wave-Schlaf zu verringern und den REM-Schlaf zu erhöhen, was Menschen mit Schlafstörungen helfen könnte [18].
4) Oxidativer Stress
- CRH verursachte oxidativen Stress bei Mäusen [19].
- CRH erhöhte die Superoxidproduktion von Makrophagen bei Kaninchen [20].
- Bei Mäusen, die für die Alzheimer-Krankheit gezüchtet wurden, senkte die Blockierung von CRH (CRHR1) den oxidativen Stress und erhöhte die Glutathionperoxid-Aktivität [19].
- CRH erhöhte die Werte des Antioxidans Peroxynitrit (ONOO) in den Zellen [21].
CRH erhöht die Glutamat-Exzitotoxizität, die den Zusammenbruch der Mitochondrien verursacht. Dadurch wird die Energiebilanz der Zelle gestört, was letztendlich zu mehr oxidativem Stress führt.
5) Entzündungen und Histaminintoleranz
Menschen mit einem überaktiven Nervensystem können an Entzündungsproblemen oder Immunschwäche leiden. Manche haben einen niedrigeren Blutdruck und Probleme mit Mastzellen. In Hautzellen erhöhte CRH die Th1-Dominanz, Nf-kB, IL-1b (um das 8,5-fache), IL-6 (7,3-fach), TNF (13-fach), MHC-II (HLA-DR) und ICAM-1 Expression. Die maximale Entzündung wurde in einer Stunde erreicht [22].
CRH erhöhte auch TLR-4 (eine wichtige Quelle für Entzündungen). Einige Menschen glauben, dass dieses Protein Nahrungsmittelsensibilitäten (wie Lektinempfindlichkeit) auslöst, wenn es im Darm produziert wird [23]. CRH bewirkt eine Aktivierung der Mastzellen, eine Stickoxid-abhängige Gefäßerweiterung (die den Blutdruck senkt) und die Freisetzung des Zytokins WBC [24].
Die Aktivierung der Mastzellen durch CRH könnte erklären, warum Stress allergische Symptome auslösen kann [25]. Es wird vermutet, dass CRH eine entzündliche Rolle spielt. Man findet es in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis und Uveitis sowie in entzündlichen Immunzellen [26].
Bei der Colitis ulcerosa von Hashimoto wurde festgestellt, dass entzündetes Gewebe große Mengen CRH enthält [25].
In ähnlicher Weise wurden bei Menschen mit Psoriasis und atopischer Dermatitis erhöhte CRH-Werte im Blut (und verminderte CRHR-1-Werte in der Haut) festgestellt [27].
Einige Studien deuten darauf hin, dass CRH die Aktivität der NK-Zellen hemmt [28], wodurch Sie möglicherweise weniger in der Lage sind, virale Infektionen zu bekämpfen. Diese Wirkung kann durch Benzos [29] und beta-adrenerge Antagonisten [30] verhindert werden. Andere Studien zeigen, dass CRH die Aktivität der natürlichen Killerzellen bei Mäusen erhöht (über einen Opioidweg) [31].
6) Der Darm
Manche Menschen mit einem überaktiven Nervensystem neigen zu Darmproblemen wie einem veränderten Darmfluss und einem niedrigeren Magensäurespiegel (HCl), was Blähungen, eine bakterielle Überwucherung des Dünndarms (SIBO) und Darmentzündungen verursachen kann.
CRH ist eine direkte Ursache des Reizdarmsyndroms, da es die Durchflussrate oder die Bewegungsgeschwindigkeit im Dickdarm erhöht und im Dünndarm verringert [32].
CRH kann dazu führen, dass der Darm 'überempfindlich' gegen Schmerzen ist. In klinischen Studien führte die Verabreichung eines Medikaments, das CRH blockiert, zu einer Linderung der Schmerzen [33]. In einer kleinen Studie mit 20 Personen verlangsamte CRH (über CRHR2) die Dünndarmtätigkeit und beschleunigte die Dickdarmtätigkeit. Dies kann das Reizdarmsyndrom auslösen, höchstwahrscheinlich mit Verstopfung. Allerdings können auch genetische Faktoren ein Reizdarmsyndrom mit Durchfall auslösen [32].
CRH induzierte bei Schweinen über die Freisetzung von Mastzellproteasen und TNF-α eine Verletzung der Darmbarriere ("leaky gut") [34]. Die stimulierende Wirkung auf den Dickdarm kann durch den Vagusnerv, 5-HT3-Rezeptoren, Nikotinrezeptoren, Muskarinrezeptoren und CRF-Rezeptoren des Hirnstamms (die GLP-1 aktiviert) vermittelt werden [35, 36].
CRH hemmte die Magensäuresekretion (HCl) und die Magenentleerung bei Mäusen. CRH (CRHR1) verursachte eine Darmentzündung und erhöhte den VEGF, was letztlich IBD auslöste [37]. S. boulardii hemmte die Darmentzündung und VEGF bei Mäusen [38]. CRH kann auch Übelkeit verursachen, indem es die 5-HT3-Rezeptoren (über Serotonin) aktiviert, wie in Studien an Ratten gezeigt wurde [39, 40].
Es ist möglich, dass eines der CRH-verwandten Peptide (Urocortin I oder III) einen Teil der Wirkungen über die CRH-Rezeptoren vermittelt. Clostridium difficile ist ein infektiöses Bakterium, das ein Toxin namens "Toxin A" freisetzt Bei Mäusen führt dieses Toxin in Verbindung mit hohen CRH-Spiegeln zu einer erhöhten Substanz P, einer Sekretion von Darmflüssigkeit (Ileus), Zellschäden sowie zu Neutrophilen und Myeloperoxidase im Darm [41].
7) Die Haut
Es wird angenommen, dass CRH eine wichtige Ursache für Akne, Psoriasis, Ekzeme, Alopecia areata, Hauttumore und Nesselsucht (Urtikaria) ist [42]. CRH kann die Talgproduktion (ölige Sekretion) erhöhen. Ein Mechanismus besteht darin, dass CRH das Testosteron in der Haut erhöht [43].
CRH verursacht weniger VEGF in der Haut. VEGF fördert das Haarwachstum und kann daher zu vermindertem Haarwachstum oder Kahlheit führen. CRH bewirkt die Freisetzung von IL-4, IL-6, IL-10 und IL-13 aus Hautzellen und Mastzellen. All dies kann dazu führen, dass das Immunsystem der Haut reduziert wird. CRH aktiviert die Mastzellen in der Haut, was dazu führen kann, dass Sie sich erregter fühlen. Die Aktivierung von Mastzellen spielt eine zentrale Rolle bei Hautproblemen wie Ekzemen, Juckreiz und Nesselsucht. CRH war in der Haut von Menschen mit Fleckenkahlheit (Alopecia areata) erhöht. Sie hatten jedoch nicht genügend Cortisol. Die Wirkung von CRH auf Mastzellen könnte zu einem geringeren Haarwachstum beitragen [44].
CRH und die daraus resultierende Aktivierung der Mastzellen spielen eine wichtige Rolle bei Kontaktdermatitis, einem Hautausschlag, der durch eine fremde Substanz entsteht. CRH verstärkt die Immunreaktion auf Fremdstoffe und erhöht auch die Entzündung (Nf-kB) in den Haarzellen [42]. CRH verstärkt das Wachstum von Tumorzellen und die Angiogenese und kann Melanome verursachen oder zu ihnen beitragen [45].
8) Appetit
In Studien an Menschen und Tieren war CRH (CRHR2) ein Appetitzügler, der das Körpergewicht reduzierte [46, 47, 48].
CRH ist einer der Faktoren, die bei Magersüchtigen einen geringeren Appetit verursachen. Sowohl Depressionen als auch Anorexie sind durch eine erhöhte HPA-Achse gekennzeichnet, die im Falle der Anorexie durch CRH gesteuert zu werden scheint [49, 50].
CRH reduzierte dosisabhängig die Nahrungsaufnahme bei Ratten, wobei die Effekte durch Insulin verstärkt wurden. Als Reaktion auf einen hohen Cortisolspiegel steigt der Blutzucker an. Dies wiederum bewirkt, dass Insulin ausgeschüttet wird [47]. CRH kann die Produktion von NPY sowohl direkt als auch indirekt durch einen Anstieg des Cortisols bewirken. Obwohl NPY den Appetit anregt, ist CRH insgesamt ein Appetitzügler [51, 52].
9) Hormone
Manche Menschen mit einem überaktiven Nervensystem neigen zu hormonellen Problemen. Einige dieser Wirkungen werden wahrscheinlich durch CRH über die folgenden Mechanismen vermittelt:
- CRH erhöht ACTH und Cortisol.
- CRH hemmt GnRH und damit LH+FSH (durch Erhöhung der Opioide). GnRH kann sich nicht auf den Weg zur Hypophyse machen, um LH und FSH freizusetzen, wenn CRH erhöht ist [53, 54].
- CRH hemmte GHRH bei männlichen Ratten, aber nicht bei weiblichen. GHRH wird für die Produktion von Wachstumshormon benötigt und erhöht den Langsamschlaf. Noch wichtiger ist, dass Stress GnIH erhöht, das GnRH direkt hemmt [55].
- Bei Affen senkte die Injektion von CRH das Testosteron [56].
- CRH verringerte Progesteron und Östrogen in Zellen [57].
- CRH verringerte in einer klinischen Studie das Wachstumshormon [58].
- CRH erhöhte Prolaktin bei Ratten [59].
- In einer klinischen Studie führten höhere CRH-Spiegel bei Müttern zu einem höheren Adiponectinspiegel bei ihren Nachkommen [60].
- CRH erhöhte NPY bei Ratten [51].
- CRH hemmt die Östrogen- und Progesteronproduktion in den weiblichen Fortpflanzungszellen, was sich vermutlich negativ auf die Fruchtbarkeit auswirkt [61].
10) Verminderte Libido und Fruchtbarkeit
Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass sich Stress sehr negativ auf die Fortpflanzung auswirkt [62]. Intensiver oder lang anhaltender Stress hemmt nachweislich die Sekretion von Gonadotropinen (LH, FSH, hCG). CRH wird bei beiden Geschlechtern als ein wichtiger Hemmstoff der Fortpflanzungsfunktion und der Libido angesehen.
11) Niedriger Blutdruck
Experimentelle Belege deuten darauf hin, dass der CRH-Rezeptor 2 an der Vasodilatation und der Blutdruckkontrolle beteiligt sein könnte (Urocortin hat eine über 20-fach höhere Affinität als CRH) [62].
Das Gute
CRH aktiviert Orexin und macht uns wach. Dies ist ein Grund, warum wir uns bei Stress zunächst wacher fühlen [63, 64].
CRH erhöht die Endorphine, die unsere Stimmung verbessern können [65].
CRH erhöht ACTH, Vasopressin und Cortisol, was in bestimmten Situationen von Vorteil sein kann [66].
Ein Mangel an dem Hormon CRH kann zu extremer Müdigkeit führen, wie sie bei Menschen mit chronischem Müdigkeitssyndrom auftritt. Ein Mangel an CRH scheint auch eine zentrale Rolle bei der saisonalen affektiven Störung (SAD) zu spielen, den Gefühlen von Müdigkeit und Depression, die manche Menschen in den Wintermonaten plagen.
CRH erhöhtDHEA-s (um 37%), DHEA (verdoppelt) und Rostendion (verdreifacht) beim Menschen [67].
CRH erhöhte die Superoxidproduktion von Makrophagen bei Kaninchen, was möglicherweise bei der Bekämpfung von Infektionen hilft [20]. CRH kann Nf-kB in einigen Fällen hemmen (über POMC), kann es aber auch auf andere Weise erhöhen [68].
Durch die Stimulierung der Insulinausschüttung kann CRH antidiabetisch wirken [69].
CRH induziert bei Wirbeltieren, die keine Säugetiere sind, TSH und stimuliert möglicherweise Schilddrüsenhormone [70] .
CRH und schlechte Signale
Eine vollständige Liste der Auslöser der HPA-Achse finden Sie hier. Chronischer Stress erhöht CRH, indem er die negative Rückkopplung verringert. Das bedeutet, dass CRH nicht durch Cortisol gehemmt wird, wie es normalerweise sollte [71].
Normalerweise kommt es nach der Freisetzung von CRH auch zu einem Anstieg von ACTH und Cortisol, was wiederum zu einer Verringerung von CRH führt, wenn Sie nicht 'resistent' oder 'unempfindlich' gegenüber der negativen Rückkopplung durch Cortisol sind. Genetische Faktoren können dazu führen, dass die Cortisolrezeptoren (Glucocorticoide) nicht richtig funktionieren oder die Fähigkeit von CRH, Cortisol zu produzieren, reduziert wird. In beiden Fällen wird ein Überschuss an CRH produziert [72].
Bei Menschen mit schweren Depressionen produziert CRH nicht genügend ACTH (und Cortisol) [73]. Chronischer leichter Stress (bei Mäusen) verursacht eine Cortisolresistenz, indem er Stickstoffmonoxid im Hippocampus erhöht (über die Aktivierung des Mineralocorticoidrezeptors), wodurch die Cortisol/Glucocorticoidrezeptoren (über cGMP und Peroxynitrit) verringert werden. Dies führt zu einem Anstieg von CRH [74].
Was CRH steigert
- In diesem Beitrag finden Sie eine vollständige Liste. Dies ist nur eine Teilliste. In den meisten Fällen erhöht alles, was das Cortisol erhöht, auch das CRH.
- Cortisol/Glukokortikoide hemmen die CRH-Produktion im Hypothalamus. In der Amygdala - einer Gehirnregion, die an der verhaltensbezogenen Stressreaktion beteiligt ist - erhöht Cortisol jedoch CRH, was zu Angst und Furcht führt [3].
- Acetylcholin, Noradrenalin, Histamin und Serotonin erhöhen die hypothalamische CRH-Freisetzung, während GABA sie hemmt. Angiotensin, Vasopressin, Neuropeptid-Y, Substanz P, atriales natriuretisches Peptid, Aktivin, Melanin-konzentrierendes Hormon und b-Endorphin erhöhen CRH [3].
- Hypoxie erhöht CRH bei Ratten und lässt CRH kein Insulin stimulieren (aufgrund von reduziertem ATP und cAMP und dem gleichzeitigen Verlust von intrazellulären Kalziumschwingungen) [75].
- cAMP wird für die Produktion von CRH benötigt [3], daher erhöht Forskolin wahrscheinlich CRH.
- Chronischer Kältestress erhöht die CRH-Produktion [76] und die CRH-Rezeptoren (über Dopamin) [77]. Akuter Kältestress verringert jedoch die CRH-Produktion [76].
- Eine Hypothyreose erhöht die CRH- und AVP-Produktion im Hypothalamus von Ratten [78]. Eine Hypothyreose kann also Ihre HPA-Achse stimulieren. Viele meiner Kunden haben einen niedrigen T3-Wert.
- Orexin stimuliert CRH über OX2R [79].
- MSH (verhindert einen nüchtern-induzierten Abfall von CRH) [80]
- VIP (steigert CRH) [81]
- Substanz P (CRHR1) [82, 83]
- Östrogen (alpha, beta - CRH) [84]
- NGF [85]
- BDNF [86]
- Noradrenalin [87]
- Glutamat [88]
- Dopamin (D1/D2) (CRH im PVN) [89] - widersprüchlich [90]
- Serotonin (speziell 5-HT2CRs): Serotonin erhöht CRH und seine neuronale Aktivität und CRH (und Corticosteron-Freisetzung) [91, 92].
- Acetylcholin [93] Die chronische Einnahme von SSRI erhöht CRH, senkt jedoch ACTH und damit Cortisol [94], Fluoxetin hingegen senkt CRH [95].
- AngiotensinII [96]
- DieAktivierung des Vagusnervs erhöhtIl-1b im Hypothalamus und die CRH-Freisetzung [97].
- Β-Amyloid-Spiegel aktivieren direkt CRH-Neuronen, um Stressreaktionen zu verschlimmern [98].
- Aspirin [99]
Was CRH senkt
- Milchsäure senkt CRH [100]
- Methylierung vermindert CRH
- Romantische Liebe
- ACTH [3]
- HDAC4 [3]
Gene
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CRHR2
- RS255125
- RS7793837
- RS2284220
- RS2267716
- RS2267715
- RS2014663
- RS2284219
- RS2284218
- RS2267712
- RS2284216
- RS2190242
- RS3779250
CRHR1
- RS11657992
- RS4792825
- RS1876828
- RS16940674
- RS17763104
- RS173365
- RS242939
- RS171440
- RS242941
- RS3785877
- RS242924
- RS4792888
- RS4458044
- RS4076452
- RS12938031
- RS393152
